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  [일반] [세포 전달을 위한 선택적 내인성 캡슐화]과학자들은 인간 단백질을 활용하여 분자 의약품을 세포에 전달한다. 연구원들은 분자 요법을 세포에 전달하는 새로운 방법을 개발했다. SEND라고 하는 시스템은 다양한 RNA 화물을 캡슐화하고 전달하도록 프로그래밍할 수 있다.  게시글을 twitter로 보내기 게시글을 facebook으로 보내기 게시글을 카카오스토리로 보내기
write date : 2021-08-23 08:43:19   

MIT, McGovern MIT 뇌 연구 연구소, Howard Hughes Medical Institute, MIT 및 하버드 브로드 연구소의 연구원들은 분자 치료를 세포에 전달하는 새로운 방법을 개발했다. SEND라고 하는 시스템은 다양한 RNA 화물을 캡슐화하고 전달하도록 프로그래밍할 수 있다. SEND는 바이러스와 같은 입자를 형성하고 RNA에 결합하는 신체의 천연 단백질을 활용하며 다른 전달 방식보다 면역 반응을 덜 유발할 수 있다.  

새로운 전달 플랫폼은 세포 모델에서 효율적으로 작동하며, 추가 개발을 통해 유전자 편집 및 유전자 대체를 포함한 광범위한 분자 의약품에 대한 새로운 종류의 전달 방법을 열 수 있다. 이러한 치료제를 위한 기존 전달 수단은 비효율적일 수 있고 세포의 게놈에 무작위로 통합될 수 있으며 일부는 원치 않는 면역 반응을 자극할 수 있다. SEND는 이러한 한계를 극복할 수 있는 가능성이 있으며, 이는 분자 의학을 배포할 수 있는 새로운 기회를 열 수 있다.

 

이번 연구의 수석 저자이자 McGovern의 연구원이자 Broad Institute의 핵심 연구소 구성원인 CRISPR의 선구자인 Feng Zhang은 "생물의학 커뮤니티는 강력한 분자 치료제를 개발했지만 정확하고 효율적인 방식으로 이를 세포에 전달하는 것은 어려운 일이다."고 말했다. 연구소와 MIT 신경과학 교수 제임스와 패트리샤 포이트라스. "SEND는 이러한 도전을 극복할 수 있는 잠재력을 가지고 있다." Zhang은 또한 Howard Hughes Medical Institute의 연구원이자 MIT의 뇌 및 인지 과학 및 생물 공학과 교수이다.

 

Science에 보고된 이 팀은 SEND(세포 전달을 위한 선택적 내인성 캡슐화/Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery)가 인간 세포에서 만든 분자를 어떻게 활용하는지 설명한다. SEND의 중심에는 PEG10이라는 단백질이 있으며, 이는 일반적으로 자체 mRNA에 결합하여 그 주위에 구형 보호 캡슐을 형성한다. 그들의 연구에서 팀은 다른 RNA를 선택적으로 포장하고 전달하도록 PEG10을 조작했다. 과학자들은 SEND를 사용하여 표적 유전자를 편집하기 위해 생쥐와 인간 세포에 CRISPR-Cas9 유전자 편집 시스템을 전달했다.

 

Zhang의 연구실에서 박사후 연구원인 Michael Segel과 두 번째 저자이자 그룹의 대학원생인 Blake Lash는 PEG10이 RNA를 전달하는 능력이 독특하지 않다고 말했다. Segel은 "그게 너무 신나는 일이다."고 말했다. "이 연구는 치료 목적으로도 활용할 수 있는 인체 내 다른 RNA 전달 시스템이 있음을 보여준다. 또한 이러한 단백질의 자연적 역할이 무엇인지에 대해 매우 흥미로운 질문을 제기한다."

 

내부로부터의 영감

PEG10 단백질은 인간에게 자연적으로 존재하며 수백만 년 전에 인간 조상의 게놈에 통합된 바이러스와 같은 유전 요소인 "레트로트랜스포손"에서 파생된다. 시간이 지남에 따라 PEG10은 신체에 의해 선택되어 생명에 중요한 단백질 레퍼토리의 일부가 되었다. 

4년 전, 연구자들은 또 다른 레트로트랜스포존 유래 단백질인 ARC가 바이러스와 같은 구조를 형성하고 세포 간에 RNA를 전달하는 데 관여한다는 것을 보여주었다. 이러한 연구는 전달 플랫폼으로 레트로트랜스포존 단백질을 조작하는 것이 가능할 수 있다고 제안했지만 과학자들은 포유류 세포에서 특정 RNA 화물을 포장하고 전달하기 위해 이러한 단백질을 성공적으로 활용하지 못했다.

 

일부 레트로트랜스포존 유래 단백질이 분자 화물에 결합하고 포장할 수 있다는 것을 알고 있는 Zhang의 팀은 이러한 단백질을 가능한 전달 수단으로 생각했다. 그들은 인간 게놈에서 보호 캡슐을 형성할 수 있는 단백질을 체계적으로 검색했다. 초기 분석에서 팀은 그러한 능력을 가질 수 있는 단백질을 암호화하는 48개의 인간 유전자를 발견했다. 이 중 19개의 후보 단백질이 생쥐와 인간 모두에 존재했다. 연구팀이 연구한 세포주에서 PEG10은 효율적인 셔틀로 두드러졌다. 세포는 테스트된 다른 어떤 단백질보다 훨씬 더 많은 PEG10 입자를 방출했다. PEG10 입자는 또한 대부분 자체 mRNA를 포함하여 PEG10이 특정 RNA 분자를 포장할 수 있음을 시사한다.

 

모듈식 시스템 개발

SEND 기술을 개발하기 위해 팀은 PEG10이 인식하고 mRNA를 패키징하는 데 사용하는 PEG10 mRNA의 분자 서열 또는 "신호"를 확인했다. 그런 다음 연구자들은 이 신호를 사용하여 PEG10이 해당 RNA를 선택적으로 포장할 수 있도록 PEG10과 다른 RNA 화물을 모두 조작했다. 다음으로 연구팀은 PEG10 캡슐을 "퓨소젠(fusogens)"이라고 불리는 추가 단백질로 장식했는데, 이 단백질은 세포 표면에서 발견되어 서로 융합하는 데 도움이 된다. 

연구자들은 PEG10 캡슐에 융합체를 조작함으로써 특정 종류의 세포, 조직 또는 기관에 캡슐을 표적화할 수 있어야 한다. 이 목표를 향한 첫 번째 단계로 팀은 인체에서 발견되는 하나를 포함하여 두 가지 다른 퓨소젠을 사용하여 SEND 화물을 배송할 수 있었다.

 

Zhang은 "SEND 시스템에서 서로 다른 구성 요소를 혼합하고 일치시킴으로써 다양한 질병에 대한 치료제 개발을 위한 모듈식 플랫폼을 제공할 것이라고 믿는다."고 말했다.

 

유전자 치료의 발전

SEND는 체내에서 자연적으로 생성되는 단백질로 구성되어 있어 면역 반응을 일으키지 않을 수 있다. 이것이 추가 연구에서 입증된다면 연구자들은 SEND가 최소한의 부작용으로 유전자 치료법을 반복적으로 제공할 수 있는 기회를 열 수 있다고 말한다. "SEND 기술은 바이러스 전달 벡터와 지질 나노입자를 보완하여 유전자 및 편집 요법을 세포에 전달하는 방법의 도구 상자를 더욱 확장할 것입니다."라고 Lash가 말했다. 

다음으로 팀은 동물에서 SEND를 테스트하고 다양한 조직과 세포에 화물을 전달하는 시스템을 추가로 엔지니어링할 것이다. 그들은 또한 SEND 플랫폼에 추가할 수 있는 다른 구성 요소를 식별하기 위해 인체에서 이러한 시스템의 자연적 다양성을 계속 조사할 것이다.

 

Zhang은 "이 접근법을 계속 추진하게 되어 매우 기쁘다."라고 말했다. "우리가 PEG10 및 아마도 다른 단백질을 사용하여 인체의 전달 경로를 조작하여 새로운 RNA 및 기타 잠재적 치료법을 패키징하고 전달할 수 있다는 인식은 정말 강력한 개념이다."


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