고양이 기생충이 뇌에 약을 전달한다.

 

뇌는 절벽 위에 솟아 있는 중세 성과 같으며, 사방이 높은 벽으로 보호되어 거의 뚫을 수 없다.

뇌의 방패는 혈액-뇌 장벽으로, 밀접하게 연결된 세포층으로, 극히 선택적인 분자 그룹만 통과시킨다. 이 장벽은 섬세한 뇌 세포를 유해 물질로부터 안전하게 보호하지만, 알츠하이머병에서 독성 덩어리를 붙잡아 중화하는 것과 같은 치료용 단백질도 차단한다.

단백질을 밀수하는 한 가지 방법은? 고양이 기생충이다.

 

네이처 미생물학(Nature Microbiology)에 실린 새로운 연구에서 정신을 휘두르는 기생충, 특히 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)의 이상한 세계를 파헤쳤다. 아마도 감염된 쥐의 고양이에 대한 두려움을 없애는 능력으로 가장 잘 알려진 이 기생충은 자연스럽게 장에서 뇌(우리 뇌 포함)로 이동하여 행동을 조정하는 단백질을 방출한다.

 

국제 연구팀은 T. gondii의 자연스러운 뇌 타겟팅 충동을 납치하여 두 가지 전달 시스템을 설계했다. 하나는 단발성 치료적 강화를 위한 것이고 다른 하나는 더 오래 지속되는 것이다.

이 획기적인 셔틀은 페트리 접시와 뇌 기관체의 뇌 세포에서 작동했다. 종종 "미니 뇌"라고 불리는 이 완두콩 크기의 덩어리는 성장하는 태아 인간 뇌의 세포 유형과 구조를 대략적으로 포착한다. 그러나 일반적으로 혈액-뇌 장벽을 생성하지는 않는다.

 

셔틀이 뇌에 접근할 수 있음을 보여주기 위해 연구팀은 자폐증과 유사한 증상을 유발하는 유전적 질환인 레트 증후군에 대한 치료 단백질이 들어 있는 T. gondii 셔틀을 설계했다.

배에 한 번 주사한 후 셔틀은 몇 주 안에 실험실 쥐의 뇌에 치료 단백질을 널리 방출했다. 단백질은 대부분 지각, 추론 및 기억에 중요한 뇌 부위에 축적되었다.

저자들은 "의학에서 단백질을 효율적이고 안전하게 전달하면 광범위한 단백질 기반 치료법 ​​범주가 열릴 수 있다."라고 썼다.

 

뇌로 가는 U-Haul

단백질 기반 약물을 뇌로 보내는 것은 골치 아픈 일이다. 유전자 치료 혼합물과 달리 단백질은 열과 산에 극도로 민감하다. 알약으로 삼킬 수 없다. 장의 산이 단백질을 파괴한다. 심지어 혈류로 직접 주사하는 것도 문제가 된다. 예를 들어 면역 세포는 단백질이 뇌에 도달하기 전에 단백질을 없앨 수 있다.

 

다행히도 자연은 영감의 원천이다. 모든 뇌 타겟팅 캐리어는 두 가지 "체크포인트"를 우회해야 한다. 첫 번째는 혈액-뇌 장벽이고 두 번째는 뉴런의 막이다.

인기 있는 접근 방식은 뉴런 내부로 단백질을 만드는 유전적 지침을 전달하는 생물공학 바이러스를 사용한다. 과학자들은 종종 유전자 치료에 사용하며, 바이러스의 감염 경향을 제거하여 바이러스를 비교적 안전하게 만든다. 하지만 작은 U-Haul 밴처럼 작은 단백질의 유전적 지침만 들어갈 수 있다.

 

또 다른 놀라운 캐리어는 HIV에서 유래한다. 바이러스를 연구하는 과학자들은 혈액-뇌 장벽을 통과하고 신경 세포막을 통과할 수 있는 작은 단백질 덩어리를 발견했다. 과학자들은 감염성이 없는 이 덩어리를 셔틀로 조작하여 단백질 화물을 셔틀에 태그할 수 있다. 한 가지 예(저의 진실된 이야기)는 혈류에 주사한 후 뇌로 터널을 파고들어 뇌졸중 후 쥐의 뇌가 손상되는 것을 보호할 수 있다.

 

이 셔틀도 크기에 제한이 있다. 매우 작은 단백질 조각만 끌고 다닐 수 있다. 항체와 다른 더 큰 단백질은 도달할 수 없다.

반면 T. gondii는 훨씬 더 큰 용량을 가지고 있다.

 

합성 함대

고양이 기생충은 약 같지 않다. 하지만 가치 있는 후보이다.

일반적으로 T. gondii는 고양이의 내장에서 알과 같은 "자식"을 생산한 다음, 고양이가 똥을 싸면서 야생으로 흩어진다. 기생충은 잠재적인 숙주(예: 부스러기를 냄새 맡는 쥐나 변기통을 바꾸는 사람)를 기다렸다가 의심치 않는 숙주를 감염시키고 궁극적으로 뇌로 퍼진다. 일단 뇌에 들어가면 T. gondii는 다른 뇌 세포가 아닌 신경 세포에 머물러 있다.

 

무섭게 들리지만 건강한 면역 체계를 가진 사람들에게는 이 기생충이 일반적으로 해를 끼치지 않는다. 연구를 이끈 오데드 레차비 박사의 연구실은 블로그 게시물에 "사실, 전 세계 인구의 3분의 1이 이 기생충에 만성적으로 감염된 것으로 추정된다."라고 적었다.

 

연구팀은 T. gondii를 전달 도구로 바꾸기 위해 기생충이 표적 세포로 단백질을 펌핑할 수 있도록 하는 기생충의 두 가지 분비 시스템에 초점을 맞췄다. 이들은 "놀라운 선천적 능력"이라고 연구팀은 적었다.

 

그들은 먼저 두 시스템과 잠재적 화물 사이에 단백질 연결을 구축했다. 예를 들어 파킨슨병에 연루된 단백질, 유전자 편집 단백질, 레트 증후군과 관련된 MECP2가 있다. 그런 다음 팀은 단백질을 두 시스템 중 하나에 연결하여 페트리 접시의 다양한 세포에 전달했다.

하루 만에 단백질은 숙주 내부에서 번성했다.

 

MECP2가 없는 뉴런에서 합성 버전의 단백질을 운반하는 T. gondii를 투여하면 그 수치가 정상 세포의 약 58%로 증가했는데, 이는 레트 증후군에 대한 이전 유전자 치료 연구와 유사하다. 추가된 MECP2는 예상대로 뉴런 내부에서 유전자를 켜거나 끈다.

 

T. gondii는 또한 성숙한 뇌 기관체에 안정적으로 탑재물을 방출했다. 이 단백질은 미니 뇌 전체에서 유전자 전사를 변경하여 예상대로 유전자 발현을 변경했다.

 

두 T. gondii 시스템은 각각 고유한 강점을 가지고 있었다. 하나는 "키스 앤 스핏"이다. 전투기처럼 T. gondii는 뉴런에 급습하여 단백질 탑재물을 방출하고 떠난다. 다른 하나는 더 긴 접근 방식을 취하여 T. gondii가 세포 내부에 침투하여 자리를 잡아야 한다. 마치 잠복 요원처럼 말이다. 하지만 일단 침투하면 시스템은 더 오랫동안 더 높은 수준에서 화물을 전달할 수 있다.

 

고양이와 쥐 게임

마지막 테스트로, 연구팀은 MECP2 탑재물이 장착된 엔지니어링된 T. gondii를 쥐의 배에 주입했다. 이는 당뇨병 환자의 인슐린 주사와 같다.

18일 후, 쥐의 뇌에 낭포가 생겼는데, 이는 면역 문제가 없는 사람에게는 무해하며, 기생충이 뇌 내부에 자리 잡고 있음을 나타낸다. 간, 폐, 비장을 포함한 다른 조직은 주입 후 최대 3개월 동안 T. gondii가 거의 돌아다니지 않았다. 뇌에서만 MECP2가 증가했다.

 

팀은 "많은 단백질은 신체의 특정 부위에 대한 통제된 타겟팅이 필요하다."라고 설명했다. 그렇지 않으면 "다른 곳에 전달되면 효과가 없거나 심지어 해롭다."라고 설명했다.

 

뇌의 여러 영역을 조사한 결과, T. gondii는 지각, 추론, 의사 결정에 관여하는 뇌의 가장 바깥쪽 영역인 피질 내부에 정착하는 것을 선호하는 것으로 보였다. 두 번째 선택은 "기억 센터"인 해마였다. 좋은 소식이다. 두 지역 모두 신경계 질환을 다루는 데 선호되는 표적이다. 그리고 치료 단백질이 뇌의 일반적인 단백질 여단과 쉽게 어울리면서 치료는 신체의 면역 체계에 경고하지 않았다.

"T. gondii는 과학 연구와 치료 모두에서 단백질 전달과 관련된 많은 과제에 사용될 수 있다."라고 팀은 썼다.

 

아직 갈 길이 멀다. T. gondii는 건강한 사람에게는 안전하지만 면역이 약한 사람의 뇌에서 부작용과 관련이 있다. 다음 단계는 현재 유전자 치료에 사용되는 바이러스 운반체와 유사한 방식으로 독성을 제거하는 것이다. 효과가 있다면 T. gondii는 고양이 기생충 기원 이야기에도 불구하고 뇌로 가는 안전한 셔틀로서 유전적 변신을 할 준비가 되었다.

이미지 출처: 생쥐 뇌 조직의 T. gondii 낭종. Jitinder P. Dubey / Wikimedia Commons