단 한 번의 주사로 과학자들은 쥐의 콜레스테롤 수치를 줄였다. 치료는 적어도 그들의 삶의 절반 동안 지속되었다.

그 장면은 유전자 편집처럼 들릴 수도 있지만 그렇지 않다. 대신, DNA 문자를 직접 변경하지 않고 유전 활동을 제어하는 최신 방법을 사용한다. '후생유전학 편집'이라고 불리는 이 기술은 유전자를 켜거나 끄는 분자 기계를 목표로 한다.

의도하지 않은 DNA 교환을 일으킬 수 있는 유전 문자를 다시 쓰는 대신 후성유전학 편집은 세포의 원래 DNA 서열을 그대로 유지하므로 잠재적으로 더 안전할 수 있다. 과학자들은 유전자 활동을 제어하기 위한 CRISPR 기반 편집의 대안으로 이 방법을 오랫동안 주목해 왔다. 그러나 지금까지는 페트리 접시에서 자란 세포에서만 효과가 있다는 것이 입증되었다.

이번 주 네이쳐에 발표된 새로운 연구는 이 전략이 신체 내부에서도 작동한다는 최초의 개념 증명이다. 후성유전학 편집기를 단 한 번만 혈류에 주입한 결과 쥐의 콜레스테롤 수치가 급격히 떨어졌고 눈에 띄는 부작용 없이 거의 1년 동안 낮은 상태를 유지했다.

높은 콜레스테롤은 심장 마비, 뇌졸중 및 혈관 질환의 주요 위험 요소이다. 수백만 명의 사람들이 수치를 확인하기 위해 종종 수년 또는 수십 년 동안 매일 약물 치료에 의존한다. 간단하고 오래 지속되는 주사는 잠재적으로 인생을 바꿀 수 있다.

"이곳의 장점은 매일 약을 복용하는 대신 일회성 치료라는 점이다."라고 산 라파엘 과학 연구소(San Raffaele Scientific Institute)의 연구 저자인 안젤로 롬바르도(Angelo Lombardo) 박사는 네이쳐에 말했다.

이번 연구 결과는 콜레스테롤 외에도 암을 포함한 광범위한 질병을 해결하기 위한 강력한 신흥 도구로서 후성유전학 편집의 잠재력을 보여준다.

데이비스 캘리포니아 대학의 헨리에트 오진(Henriette O'Geen) 박사는 이것이 "DNA 절단에서 벗어나는 시대의 시작"이지만 여전히 질병을 유발하는 유전자를 침묵시켜 새로운 치료법의 길을 닦고 있다고 말했다.

레벨업

유전자 편집은 CRISPR-Cas9를 앞세워 생명의학에 혁명을 일으키고 있다. 지난 몇 달 동안 영국과 미국은 겸상 적혈구 질환과 베타 지중해빈혈에 대한 CRISPR 기반 유전자 편집 치료법에 대해 승인을 내렸다.

이러한 치료법은 기능 장애가 있는 유전자를 건강한 버전으로 대체함으로써 작동한다. 효과적이기는 하지만 DNA 가닥을 절단해야 하므로 게놈의 다른 곳에서 예상치 못한 절단이 발생할 수 있다. 일부에서는 CRISPR-Cas9를 일종의 "게놈 파괴 행위"라고 부르기도 한다.

후성유전체를 편집하면 이러한 문제를 피할 수 있다.

문자 그대로 게놈 "위"를 의미하는 후생유전학은 세포가 유전자 발현을 제어하는 과정이다. 이는 모든 세포가 동일한 유전적 청사진을 갖고 있음에도 불구하고 초기 발달 과정에서 세포가 서로 다른 정체성(예: 뇌, 간 또는 심장 세포가 됨)을 형성하는 방식이다. 후성유전학은 또한 유전자 활동을 유연하게 제어하여 식이 요법과 같은 환경 요인을 유전자 발현과 연결한다.

이 모든 것은 우리 유전자를 표시하는 수많은 화학적 "태그"에 의존한다. 각 태그에는 특정 기능이 있다. 예를 들어 메틸화는 유전자를 차단한다. 스티커 메모와 마찬가지로 태그는 DNA 서열의 돌연변이 없이 지정된 단백질의 도움으로 쉽게 추가하거나 제거할 수 있으므로 유전자 발현을 조작하는 흥미로운 방법이 된다.

불행하게도 후성유전체의 유연성은 장기 치료법을 설계하는 데 있어서 단점이 될 수도 있다.

세포가 분열할 때 편집된 변경 사항을 포함하여 모든 DNA를 보유한다. 그러나 후성유전적 태그는 종종 제거되어 새로운 세포가 깨끗한 상태에서 시작될 수 있다. 일반적으로 일단 성숙되면 분열하지 않는 세포(예: 뉴런)에서는 그다지 문제가 되지 않는다. 그러나 간 세포와 같이 지속적으로 재생되는 세포의 경우 후생적 편집이 빠르게 줄어들 수 있다.

연구자들은 후성유전학 편집이 약물로 작용할 만큼 내구성이 있는지 오랫동안 논쟁을 벌여왔다. 새로운 연구는 간에서 많이 발현되는 유전자를 표적으로 삼아 우려를 정면으로 해결했다.

팀워크

저밀도지단백(LDL), 일명 '나쁜 콜레스테롤'을 억제하는 단백질 PCSK9을 만나보자. 그 유전자는 제약 및 유전자 편집 연구 모두에서 콜레스테롤을 낮추는 데 오랫동안 십자선에 있어 후생적 제어를 위한 완벽한 표적이 되었다.

롬바르도(Lombardo)는 “이것은 혈액 내 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 차단되어야 하는 잘 알려진 유전자이다.”라고 말했다.

최종 목표는 유전자를 인위적으로 메틸화하여 침묵시키는 것이다. 연구팀은 먼저 징크핑거 단백질(zinc-finger Protein)이라고 불리는 디자이너 분자군에 관심을 돌렸다. CRISPR 기반 도구가 출현하기 전에는 이러한 도구가 유전 활동을 조작하는 데 가장 선호되었다.

징크핑거 단백질은 블러드하운드와 같은 유전적 서열을 특정적으로 파악하도록 설계될 수 있다. 많은 가능성을 검토한 후, 연구팀은 간 세포에서 PCSK9를 특이적으로 표적으로 삼는 효율적인 후보를 찾았다. 그런 다음 그들은 이 "운반체"를 DNA를 메틸화하는 데 협력하는 세 개의 단백질 조각에 연결했다.

이 조각은 초기 배아 발달 과정에서 생겨나는 자연 후성유전학 편집자 그룹에서 영감을 받았다. 과거 감염의 유물인 우리 게놈에는 세대를 거쳐 전달되는 바이러스 서열이 곳곳에 흩어져 있다. 메틸화는 이 바이러스 유전적 "쓰레기"를 침묵시키며, 그 효과는 종종 평생 동안 지속된다. 즉, 자연은 이미 오래 지속되는 후생유전학 편집자를 찾아냈고 팀은 그 천재적인 솔루션을 활용했다.

편집기를 전달하기 위해 연구자들은 단백질 서열을 단일 디자이너 mRNA 서열로 인코딩하고(세포가 mRNA 백신에서와 같이 새로운 단백질 사본을 생성하는 데 사용할 수 있음) 이를 맞춤형 나노입자에 캡슐화했다. 일단 쥐에게 주입되면, 나노입자는 간으로 들어가 페이로드를 방출했다. 간 세포는 새로운 명령에 빠르게 적응하여 PCSK9 발현을 차단하는 단백질을 만들었다.

단 두 달 만에 쥐의 PCSK9 단백질 수치가 75% 감소했다. 동물의 콜레스테롤도 급격히 감소하여 거의 1년 후 연구가 끝날 때까지 낮은 수준을 유지했다. 실제 기간은 훨씬 더 길어질 수 있다.

유전자 편집과 달리 이 전략은 뺑소니 전략이라고 롬바르도는 설명했다. 후성유전학 편집자는 세포 내부에 머물지 않았지만 치료 효과는 지속되었다.

스트레스 테스트로 연구팀은 간세포를 분열시키는 수술을 진행했다. 이로 인해 잠재적으로 편집 내용이 지워질 수 있다. 그러나 그들은 그것이 여러 세대에 걸쳐 지속된다는 것을 발견했으며, 이는 편집된 세포가 유전 가능한 일종의 "기억"을 형성했음을 시사한다.

이러한 장기간 지속되는 결과가 인간에게 적용될 것인지 여부는 알려져 있지 않다. 우리는 생쥐에 비해 수명이 훨씬 길고 여러 번 주사해야 할 수도 있다. 후생유전학 편집기의 특정 측면도 인간 유전자에 맞게 더 잘 맞춤화하기 위해 재작업되어야 한다.

한편, 유전자 편집의 일종인 염기 편집을 사용하여 높은 콜레스테롤 수치를 낮추려는 다른 시도는 이미 소규모 임상 시험에서 가능성을 보여주었다.

그러나 이번 연구는 후생유전학 편집 분야의 급성장을 촉진한다. 약 12개의 스타트업이 다양한 질병에 대한 치료법을 개발하기 위한 전략에 집중하고 있으며, 그중 한 스타트업은 이미 완치성 암과 싸우기 위해 임상 시험을 진행하고 있다.

과학자들은 그들이 아는 한, 누군가 일회성 접근 방식이 살아있는 동물에서 장기간 지속되는 후성유전학적 영향을 초래할 수 있다는 것을 보여준 것은 이번이 처음이라고 믿고 있다고 롬바르도는 말했다. “플랫폼을 더 광범위하게 사용할 수 있는 가능성이 열린다.”

이미지 출처: Google DeepMind / Unsplash