암 연구자에게 10년의 획기적인 치료법이 무엇인지 물어보면 그들은 CAR T가 최고라고 말할 것이다.

이 치료법은 사람 자신의 면역 세포를 유전 공학적으로 조작하여 암 혈액 세포를 사냥하는 슈퍼 군인으로 만든다. 놀라운 속도로 여러 CAR T 치료법이 이전에 치료할 수 없었던 혈액암에 대해 FDA의 승인을 받았다. 지금까지 15,000명 이상의 환자가 이 요법으로 치료를 받았다.

펜실베니아 대학의 기술 선구자인 칼 준 박사에게 우리는 CAR T의 잠재력을 겉만 긁고 있을 뿐이다.

 

이번 주 Nature에 게재된 관점 기사에서 준(June)과 동료들은 앞으로 나아갈 길을 제시했다.

근본적으로 CAR T 요법은 T 세포라고 하는 일종의 면역 세포의 자연적인 "살해 본능"을 이용하여 이를 특정 표적(예: 혈액암 세포)으로 유도한다. 그러나 신중한 재설계를 통해 CAR T 요법은 점점 더 경직되는 근육으로 인해 발생하는 자가면역 질환, 천식, 심장, 간 및 신장 질환과 같은 인류의 가장 두드러진 광범위한 의적을 다루기 위해 유전적으로 조작될 수 있다.

더욱 흥미로운 점은 CAR T가 노화 관련 질병과 관련이 있는 노화된 "좀비" 세포를 제거하거나 HIV 및 기타 바이러스성 전염병과 싸우는 데 도움이 될 수 있다는 것이다.

"우리는 이 살아있는 약물의 잠재력을 완전히 깨닫기 시작했다."라고 저자는 말했다.

 

CAR T는 다시 무엇인가?

CAR T는 "키메라 항원 수용체 T 요법"을 의미한다. 플러그 앤 플레이 부품이 있는 미스터 포테이토 헤드라고 생각하고 싶다.

핵심 "감자"는 암이나 감염과 같은 침입자를 찾아 파괴하기 위해 일반적으로 우리 몸을 조사하는 세포군인 면역 T 세포이다. 이 CAR "부품"에 질병 세포의 특정 단백질을 붙잡을 수 있는 유전자 조작 단백질 "후크"를 추가한다.

 

CAR T는 처음에 HIV와 싸우기 위해 개발되었지만 결과는 부진했지만 혈액암 치료의 효능으로 유명해졌다. 일반적으로 진행되는 방식은 다음과 같다. 환자의 T 세포는 채혈에서 분리되고 실험실에서 CAR 단백질 구조로 유전적으로 강화된다. 몸에 다시 주입된 후 슈퍼 병사들은 종양 세포의 방어를 피하고 단일 조작된 세포가 수백 또는 수천 명의 암적 적을 죽인다.

CAR T는 진정으로 "치료의 새로운 기둥"이라고 저자는 말했다. 다른 질병에 관여하는 T 세포로 치료가 더 많은 일을 할 수 있을까?

 

견고한 투쟁

혈액암을 넘어 CAR T를 확장하기 위한 첫 번째 움직임은 고형암(췌장암, 유방암, 결장암 등)을 표적으로 삼는 것이다. 슬프게도 그 결과는 지금까지 여러 임상 시험에서 "대부분 실망스러웠다"고 저자들은 말했다.

그러나 이러한 실패로부터 우리는 많은 것을 배웠다. 혈액암과 달리 고형 종양은 국부적인 생물학적 "요새"를 구축하고 T 세포를 막고 파괴적인 활동을 약화시키는 화학 물질을 배출한다. 그들이 돌파하는 데 도움이 되는 한 가지 아이디어는 CAR T 세포를 종양에 직접 주입하는 것이다. 또 다른 방법은 CRISPR을 사용하여 CAR T 세포에 이러한 방어를 회피하는 특정 유전자를 추가하거나 삭제하는 유전적 프로파일을 갖추는 것이다.

 

불행히도 다른 장벽이 남아 있다. 고형 종양은 종종 세포의 아말감으로 구성되며 각각 표면 단백질의 뚜렷한 지문이 있다. 이것은 단일 CAR T 디자인이 모든 암세포를 사냥하는 것을 어렵게 만든다. 항원이라고 하는 일부 단백질 표적도 건강한 세포 외부에 점을 찍어 부수적인 손상을 일으킨다.

그렇다면 면역 허리케인을 휘젓는 기회가 있다. 여기에서 CAR T 세포는 암 표적과 싸우기 위해 체내에서 빠르게 확장하지만, 차례로 신체의 면역 체계를 위기 모드("사이토카인 방출 증후군"이라고 하는 상태)로 몰아간다. 최종 결과는 열, 혈압의 급격한 강하, 심지어 다발성 장기 부전으로 치명적일 수 있다.

 

다른 약물과 마찬가지로 복용량이 중요하다. 면역 오버드라이브를 피하는 한 가지 가능한 방법은 T 세포에 시간 제한 부스트를 제공하는 것이다. CAR을 세포의 유전자 코드에 직접 추가하여 CAR T 슈퍼 군인으로 영구적으로 변형시키는 대신 해결 방법은 유전자의 "번역자"인 mRNA를 사용하는 것이다. 최종 결과는 유사하며 세포가 새로운 CAR 단백질과 함께 활동에 적합하다. 그러나 유전자 삽입물과 달리 mRNA는 일시적이다. 즉, CAR T 세포는 슈퍼 군인 페르소나를 벗고 평소의 T 세포 정체성으로 돌아가 면역 체계를 진정시킬 수 있다.

 

팽창하는 우주

고형암은 깨지기 어렵지만 좋은 소식은 다른 질병에 대한 방어가 존재하지 않는다는 것이다. 예를 들어 자가면역 질환, 당뇨병, 심장 근육 경직 또는 좀비 세포에는 일반적으로 보호 요새가 없기 때문에 CAR T가 터널을 뚫고 킬러 활동을 유지하기가 더 쉽다. 돌연변이 능력으로 악명 높은 암과 달리 이러한 질병은 종종 꾸준한 유전적 프로필을 가지고 있어 CAR이 효능을 유지할 수 있다.

 

지금까지 암 이외의 CAR T의 가장 유망한 용도는 자가 면역 질환이다.

2022년에 생명을 위협하는 자가면역 질환인 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자를 대상으로 한 소규모 임상 시험에서 CAR T 세포가 체내에서 빠르게 확장되고 증상이 완화되는 것으로 나타났다.

SLE는 루푸스의 가장 흔한 유형이다. 여기에서 신체의 면역 체계는 자체 조직과 전쟁을 벌인다. 주범은 일반적으로 감염과 싸우기 위한 항체를 생성하는 B 세포라고 하는 또 다른 유형의 면역 세포이다. 자가면역 질환에서 B 세포는 친구를 적으로 착각하여 건강한 조직(심장, 폐, 신장)을 제거 대상으로 표시한다.

 

CAR T 요법 후 임상시험에 참여한 5명 중 누구도 더 이상 일일 면역억제제에 의존하지 않았다. 놀랍게도 그들의 B 세포는 몇 달 후에 돌아왔지만 증상이나 장기 손상은 없었다.

또 다른 개념 증명에서 한 팀은 폐와 근육을 망가뜨리고 관절염을 유발하는 자가면역 질환인 항합성효소 증후군 환자에게 CAR T를 사용했다. 3개월 후, 환자의 근육은 개선되었고 폐의 염증도 감소했다.

 

과학자들은 현재 중증 천식의 마우스 모델에서 CAR T를 실험하고 있으며, 세포는 치료 자체 후에도 오랫동안 지속되는 심각한 공격으로부터 보호한다. 다른 노력으로는 신경 주위의 보호막에 영향을 미치는 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환에 대처하는 것이다.

유망하지만 현재 CAR T 구성은 건강한 B 세포와 질병이 있는 B 세포를 구별하지 않는다. 여러 가지 노력으로 CAR "후크"를 최적화하여 특히 유해한 것을 목표로 삼고 있다. 혈우병(출혈 장애)에 대한 쥐에 대한 한 연구에서 새로운 디자인이 건강한 B 세포만 남겨둔다는 사실이 밝혀졌다. 디자인을 테스트하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.

 

와일드 웨스트

여기에서 CAR T가 진정으로 실험적이다.

부상이나 만성 질환 후 또는 노화 중에 발생할 수 있는 심장 섬유증(심장 근육의 경직)을 예로 들면 결국 심부전으로 이어진다. 치료 옵션이 거의 없다.

개념 증명에서 지난해 한 연구에서는 mRNA를 사용하여 생쥐 몸 안의 T 세포를 직접 재프로그래밍하면 한 번의 주입 후 심장의 흉터 조직이 역전된다는 사실을 발견했다. 섬유증은 심장에만 발생하는 것이 아니다. 간, 신장, 폐 및 근육도 유사한 경직을 겪기 때문에 CAR T 요법의 이상적인 대상이 된다.

 

"섬유증을 직접 표적으로 삼는 치료법이 부족하기 때문에 CAR T 세포는 그러한 질병을 치료하는 강력하고 선택적인 방법을 제공할 수 있다."라고 저자는 말했다.

그러나 아마도 CAR T 요법의 가장 대담한 사용은 노화된 "좀비" 세포를 파괴하는 것이다. 이 세포들은 살아있지만 정상적인 임무를 수행하지 않고 대신 독성 분자를 주변 환경으로 배출한다. 수많은 증거에 따르면 화학 물질이나 유전 공학으로 이러한 세포를 제거하면 건강 수명이 증가하지만 효능은 다양하다.

여기에서 CAR T가 도울 수 있다. 노화 세포는 특정 항원을 가지고 있어 치료를 위한 완벽한 표적이 된다. 폐암과 간 질환이 있는 쥐를 치료한 한 연구에서는 좀비 세포를 제거하면 수명이 연장된다는 사실을 발견했다.

 

결론? CAR T 세포는 종양학을 넘어 빠르게 확장되고 있다. 장애물은 남아 있다. 치료법은 비용이 많이 들고 면역 폭풍을 유발하는 데 잠재적으로 위험하다. 우리는 세포가 신체를 탐색할 때 건강한 조직을 손상시키거나 젊어지게 할 수 있는지 아직 모른다.

그러나 저자들에게 우리는 혁신적인 치료법의 다음 장에 들어서고 있다. "이론적 응용 분야는 방대하고 플랫폼은 강력하다. 우리는 이 살아있는 약물의 모든 잠재력을 깨닫기 시작했다."

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